Upamecano merupakan produk dari akademi belia Valenciennes. Selepas beliau menarik perhatian kelab-kelab gergasi Eropah termasuklah Manchester United, beliau menyertai Red Bull Salzburg pada Julai 2015 dengan nilai perpindahan yang dilaporkan sebanyak 2.2 juta euro.[2] Beliau hanya memanaskan bangku simpanan ketika aksi Liga Juara-Juara menentang Malmö pada 29 Julai 2015.[3] Beliau melakukan penampilan sulungnya untuk pasukan simpanan Salzburg iaitu FC Liefering pada dua hari kemudian dalam aksi liga menewaskan St. Pölten 2-1.[4]

Pada 13 Januari 2017, Upamecano menyertai kelab RB Leipzig dengan kontrak selama empat tahun setengah dalam perpindahan yang dilaporkan bernilai 10 juta.[5]

Pada 2 Julai 2018, beliau telah disenaraikan ke dalam anugerah Golden Boy 2018.